Badanie interakcji Peloruside-A z lekoopornymi izotypami tubuliny αβII i αβIII w ludzkim raku jajnika przy użyciu modelowania molekularnego.

Badanie interakcji Peloruside-A z lekoopornymi izotypami tubuliny αβII i αβIII w ludzkim raku jajnika przy użyciu modelowania molekularnego.

Mikrotubule (MT) odgrywają zasadniczą rolę w mitozie; w związku z tym identyfikuje się je jako potencjalne cele do projektowania nowych środków przeciwmitotycznych. MT składają się z izotypów α / β-tubuliny, które są związane z różnymi efektami lekooporności przeciwko środkom nakierowanym na MT. Peloruside-A (PLA) jest silnym środkiem antymitotycznym, wykazującym doskonałe działanie przeciw rakowi opornemu na taksole. PLA zmienia dynamikę MT poprzez wiązanie się z „nie-taksoidowym” miejscem β-tubuliny. Obfitość izotypów tubuliny βII i βIII w ludzkim raku jajnika wpływa na skuteczność PLA. Niemniej jednak mechanizm oporności na PLA spowodowany izotypem tubuliny βII i βIII nie jest dobrze poznany.

Dlatego zbadaliśmy interakcje PLA z izotypami tubuliny αβIIa, αβIIb i αβIII, które są głównie wyrażane w ludzkim raku jajnika, stosując modelowanie molekularne. Analiza sekwencji pokazuje, że izotyp βIII ma siedem odmian reszt w miejscu „nie-taksoidowym” w porównaniu z izotypami βIIa i βIIb. Symulacja dokowania molekularnego i dynamiki molekularnej ujawniła, że ​​zmienność reszt w miejscu „nie taksoidowym” izotypu βIII wpływa na wiązanie PLA.

Ponadto obliczenia energii wiązania wykazały, że αβIIa ma najwyższe wiązanie z PLA, podczas gdy izotypy αβIIb i αβIII wykazują słabsze powiązania z PLA. Nasze badanie obliczeniowe dostarcza cennych informacji strukturalnych i energetycznych, które pozwolą lepiej zrozumieć pochodzenie oporności na PLA w ludzkim raku jajnika i mogą być pomocne w opracowaniu potencjalnych analogów PLA przeciwko specyficznym izotypom β-tubuliny wyrażanym w komórkach rakowych. Komunikat przekazał Ramaswamy H. Sarma.

Potencjał terapeutyczny immunoglobuliny M (IgM) jest przedmiotem dużego zainteresowania w immunoterapii ze względu na jej zdolność do aktywacji dopełniacza i aglutynacji komórek. Pertuzumab i trastuzumab to przeciwciała monoklonalne stosowane w leczeniu raka piersi z dodatnim receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), ale wykazują znacząco inne powinowactwa wiązania niż IgM w porównaniu z izotypem IgG. Stosując integracyjne modelowanie wieloskalowe i symulacje kompletnych zespołów przeciwciał, pokazujemy, że Pertuzumab IgM jest w stanie wykorzystać wszystkie swoje regiony V do jednoczesnego wiązania wielu receptorów HER2, podczas gdy podobne wiązanie w Trastuzumab IgM jest zabronione przez zderzenia steryczne spowodowane przez dużą domenę kulistą HER2.

Badania in silico sposobu działania nowych pochodnych kolchicyny ukierunkowanych na izotypy β-tubuliny: poszukiwanie selektywnego i specyficznego liganda β-III tubuliny.

Kardynalna rola mikrotubul w mitozie komórek sprawia, że ​​są one interesującymi celami dla wielu terapii farmakologicznych, w tym przeciwnowotworowych. Ponadto różne wzorce ekspresji między typami komórek dla kilku izotypów tubuliny stanowią doskonałą okazję do poprawy selektywności i specyficzności stosowanych leków oraz do zaprojektowania nowych związków o wyższej aktywności tylko w stosunku do komórek będących przedmiotem zainteresowania.

W tym kontekście izotyp βIII tubuliny stanowi doskonały cel dla terapii przeciwnowotworowych, ponieważ ulega nadekspresji w większości komórek rakowych i jest skorelowany z lekoopornością. Kolchicyna jest dobrze znanym środkiem antymitotycznym, zdolnym do wiązania dimeru tubuliny i zatrzymywania procesu mitotycznego. Jednak wykazuje wysoką toksyczność również w stosunku do normalnych komórek i nie jest specyficzny dla izotypu βIII. W tym kontekście poszukiwanie pochodnych kolchicyny ma ogromne znaczenie w badaniach nad rakiem. W tym badaniu wykorzystano techniki modelowania homologii, dokowanie molekularne i symulacje dynamiki molekularnej, aby scharakteryzować interakcję między 55 nowymi obiecującymi pochodnymi kolchicyny a izotypem βIII tubuliny.

Związki te przeszukano i uszeregowano na podstawie ich powinowactwa wiązania i stabilności konformacyjnej w miejscu wiązania kolchicyny tubuliny βIII. Wyniki tego badania wskazują na amid 4-chlorowej tiokolchicyny. Ta pochodna kolchicyny charakteryzuje się wyjątkowym sposobem interakcji z tubuliną w porównaniu ze wszystkimi innymi rozważanymi związkami, który charakteryzuje się przede wszystkim zaangażowaniem pętli α-T5, kluczowego gracza w miejscu wiązania kolchicyny. Informacje dostarczone przez niniejsze badanie mogą być szczególnie ważne w racjonalnym projektowaniu pochodnych kolchicyny ukierunkowanych na fenotypy raka opornego na leki.

 

Badanie interakcji Peloruside-A z lekoopornymi izotypami tubuliny αβII i αβIII w ludzkim raku jajnika przy użyciu modelowania molekularnego.

Jelitowe polipeptydy z włókien pośrednich u C. elegans: wspólny i specyficzny dla izotypu wkład w ultrastrukturę i funkcję jelit.

Obfitość i różnorodność włókien pośrednich (IF) w jelicie C. elegans wskazuje na ważny wkład w funkcjonowanie jelit i dobre samopoczucie organizmu. Fluorescencyjni reporterzy IF lokalizują się poniżej bogatej w aktynę granicy szczoteczki i są silnie wzbogaceni w otulającej światło tubusie, która jest przymocowana do połączenia wierzchołkowego C. elegans. Mapowanie lepkosprężystości jelit za pomocą bezkontaktowej mikroskopii Brillouina ujawnia, że ​​bogata w IF endotube jest umieszczona na granicy między sztywną rąbką szczoteczkową a miękką cytoplazmą, co sugeruje mechaniczną funkcję buforowania, aby poradzić sobie z częstymi zniekształceniami światła występującymi podczas przyjmowania pokarmu i ruchu.

Zgodnie z tym wyczerpanie IFB-2, IFC-2 i IFD-2 prowadzi do poszerzenia światła jelita, chociaż zubożenie IFC-1, IFD-1 i IFP-1 nie. Ultrastrukturalne analizy mutantów utraty funkcji pokazują ponadto, że mutanty IFC-2 mają rozrzedzoną endotube, a mutanty IFB-2 nie mają w ogóle endotube. Co ciekawe, prawie wszystkie zwierzęta z niedoborem IFB-2 i IFC-2 rozwijają się w płodne postaci dorosłe. Jednak opóźnienie rozwoju, zmniejszona wielkość lęgów, zmieniona przeżywalność i zwiększona wrażliwość na toksyny drobnoustrojów, stres osmotyczny i oksydacyjny są widoczne u obu mutantów, choć w różnym stopniu. Podsumowując, proponujemy, aby poszczególne polipeptydy jelitowe IF na różne sposoby przyczyniały się do morfogenezy rurki śródbłonkowej i współpracowały w celu radzenia sobie ze zmieniającymi się środowiskami.

Większość działających ośrodkowo leków zapobiegających migrenie hamuje częstość i prędkość rozprzestrzeniania się depresji korowej (CSD). Celem niniejszego badania było określenie, w jaki sposób nowa klasa leków zapobiegających migrenie działających obwodowo (tj. Anty-CGRP-mAbs) wpływa na CSD – uznany model zwierzęcy aury migrenowej, która dotyka około 1/3 osób z migreną. – po przekroczeniu bariery krew-mózg (BBB). Używając standardowych technik zapisu elektrokortykogramu i szczurów, u których BBB został celowo upośledzony, stwierdziliśmy, że po otwarciu BBB fremanezumab anty-CGRP-mAb nie zapobiegał indukcji, występowaniu lub propagacji pojedynczej fali CSD indukowanej ukłuciem szpilki , ale zarówno fremanezumab, jak i jego izotyp były zdolne do spowolnienia prędkości propagacji CSD i skrócenia okresu głębokiego osłabienia spontanicznej aktywności korowej, która nastąpiła po szerzącej się depolaryzacji.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *