konsult-med

Enzymy antyoksydacyjne w ślinie związane z toksycznością doustną w przeszczepieniu komórek krwiotwórczych: badanie obserwacyjne

Wstęp: W przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i suchość błony śluzowej jamy ustnej są związane ze stresem oksydacyjnym związanym z kondycjonowaniem. Rola enzymów antyoksydacyjnych w ślinie w toksyczności doustnej jest słabo opisana . Celem niniejszych badań było potwierdzenie związku między enzymami antyoksydacyjnymi w ślinie a zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i kserostomią w HCT.

Projekt: Ślina od osób cierpiących na autologiczny i allogeniczny HCT (n = 77) została wybrana wcześniej niż kondycjonowanie (T0), w okresie neutropenii (T1) i po przeszczepieniu szpiku (T2). Zmierzono krążenie w ślinie, kompletne białka w ślinie oraz działanie dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy i reduktazy glutationowej.

Wyniki: Nie stwierdzono istotnych różnic w krążeniu ślinowym , całkowitych białkach ślinowych i katalazie w trzech czynnikach czasowych HCT. Zakresy reduktazy glutationowej zostały zmniejszone w T1 w porównaniu z T0 (P = 0,013) i T2 (P = 0,001). Zakresy dysmutazy ponadtlenkowej zostały podwyższone z T0 do T2 (P = 0,013). Żaden z tych enzymów nie był związany z zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej. Podwyższone zakresy dysmutazy ponadtlenkowej były związane z częstością występowania kserostomii. Zakresy tego enzymu dodatkowo potwierdziły istotną korelację z dniami kserostomii w T2 (ρ = 0,40, P = 0,002).

Wnioski: Ślinowe enzymy antyoksydacyjne zmodyfikowane wcześniej niż i we wczesnym okresie po HCT. Wzrost ślinowej dysmutazy ponadtlenkowej wskazywał na częściową aktywację układu antyoksydacyjnego śliny i był związany z kserostomią.

Enzymy modyfikujące tubulinę jako cel terapii schorzeń związanych z tau

  • W umyśle osób cierpiących na chorobę Alzheimera (AD) ilość i rozmiar mikrotubul (MT) są znacznie i selektywnie zmniejszone. MT są zaniepokojone różnymi cechami ruchomymi, a defekty systemu mikrotubularnego pojawiły się jako jednocząca spekulacja dla heterogenicznych i zmiennych pokazów medycznych AD. 
  • MTs koordynują swoje liczne cechy za pomocą czasoprzestrzennej regulacji wiązania wyspecjalizowanych białek związanych z mikrotubulami (MAP) i motorów molekularnych. Kowalencyjne modyfikacje potranslacyjne (PTM) na C-końcach tubuliny, które wystają na dno MT, regulują wiązanie tych efektorów.
  • W neuronach tau MAP jest bardzo duże, a jego nieregularna dysocjacja od MT w aksonie, ruchoma nieprawidłowa lokalizacja i hiperfosforylacja są głównymi przyczynami śmierci neuronów. W konsekwencji związki koncentrujące się na fosforylacji lub agregacji tau są obecnie oceniane, jednak ich znaczenie medyczne nie zostało wykazane. W tej ocenie skupiamy się na rosnącym hiperłączu między tubulinowymi PTM a dysfunkcją tau. W neuronach nadmierne zakresy glutamylacji i detyrozynacji wywierają głęboki wpływ na właściwości fizykochemiczne podłoża MT.
  • Ponadto, u osób cierpiących na postępującą neurodegenerację o wczesnym początku, niedawno rozpoznano szkodliwe mutacje enzymów odpowiedzialnych za modyfikację MT na podłodze, co podkreśla znaczenie tego sprzętu enzymatycznego w neurologii. Zakładamy, że farmakologiczna koncentracja na enzymach modyfikujących tubulinę jest obiecującą strategią terapeutyczną w terapii schorzeń neurodegeneracyjnych.

Organiczne arseni hamują biosyntezę bakteryjnego peptydoglikanu, koncentrując się na ważnym enzymie MurA

Trójwartościowe związki organiczne odpowiadające metyloarsenitom (MAs(III)) są znacznie bardziej trujące niż nieorganiczne arseniany (As(V)) lub arsenin (As(III)). W społecznościach drobnoustrojów MA(III) ujawniają ważną aktywność przeciwdrobnoustrojową. Chociaż MA(III) i różne związki arsenoorganiczne przyczyniają się do ogólnoświatowego biogeocyklu arsenu, sposób, w jaki wywierają one właściwości podobne do antybiotyków, jest zasadniczo nieznany. Aby określić osiągalne cele MAs(III), biblioteki genomowej bakterii Gram-ujemnej,

 

Shewanellaputrefaciens 200 wyrażono w Escherichia coli z wyborem oporności na MAs(III). Jeden klon zawierał gen S. putrefaciensmurA (SpmurA), który katalizuje główny dedykowany etap biosyntezy peptydoglikanu. Nadekspresja SpmurA nadawała oporność MA(III) na E. coli.

 

Oczyszczony SpMurA był hamowany przez MAs(III), fenyloarsenit (PhAs(III)) lub antybiotyk fosfonianowy fosfomycynę, ale nie przez nieorganiczny As(III). Fosfomycyna hamuje MurA poprzez wiązanie się z konserwowaną resztą, która odpowiada Cys117 w SpMurA. Mutant C117D był dowodem na fosfomycynę, jednakże pozostał delikatny dla MA(III), co wskazuje, że 2 związki mają zupełnie inne mechanizmy ruchu. Nowe inhibitory biosyntezy peptydoglikanów są niezwykle pożądane jako leki przeciwdrobnoustrojowe, a związki arsenoorganiczne wyznaczają nową przestrzeń dla wydarzenia nowych związków do zwalczania widma antybiotykooporności

konsult-med
konsult-med

Ewolucja   funkcji enzymów i rozwój wydajności katalitycznej: izomeraza triosefosforanowa, Jeremy R. Knowles i W. John Albery

Każdy czytelnik wie, że enzym przyspiesza reakcję poprzez zmniejszenie bariery aktywacja-energia. Jednak  zrozumienie, w  jaki sposób można to osiągnąć poprzez strukturę enzymu i jego interakcje ze stabilnymi kompleksami i stanami przejściowymi, a następnie wykorzystanie tego do (prze)projektowania enzymów w celu katalizowania nowych reakcji, pozostaje „świętym Graalem” enzymologii mechanistycznej. Niezbędnym fundamentem jest profil energii swobodnej, który określa energie podstanu związanego, produktu i interweniującegopółprodukty, jak również stany przejściowe, dzięki którym są one przekształcane. Porównując ten profil energii swobodnej z profilem reakcji niekatalizowanej, można zidentyfikować strategie ustanowienia i wzmocnienia katalizy. Ta perspektywa przypomina czytelnikom, że pierwszy profil wolnej energii określony dla reakcji katalizowanej enzymami, dla izomerazy triosefosforanowej, został opublikowany w  Biochemistry  w 1976 roku przez Jeremy’ego R. Knowlesa, W. Johna Albery’ego i współpracowników.

Wykorzystali profil, aby zaproponować trzy etapy zwiększania „subtelności”, na które może wpływać ciśnienie ewolucyjne w celu zwiększenia przepływu przez współrzędną reakcji: (1) „jednolite wiązanie” substratu, produktu i półproduktów; (2) „różnicowe wiązanie” kompleksów tak, aby były izoenergetyczne (w celu zminimalizowania energii występujących stanów przejściowych); oraz (3) „kataliza etapu elementarnego”, w której stan przejściowy dla kinetycznie istotnego etapu chemicznego jest stabilizowany tak, że strumień można określić na podstawie szybkości wiązania substratu lub dysocjacji produktu . Artykuły te nadal kierują badaniami mechanistycznymi reakcji katalizowanych enzymami i dostarczają zasad (prze)projektowania nowych enzymów.

Charakterystyka strukturalna  kompleksu enzymatycznego linamaraza-linamarin z manioku  : zintegrowane podejście obliczeniowe

Linamaraza manioku jest enzymem hydrolizującym, który należy do rodziny hydrolaz glikozydowych 1 (GH1). Odpowiada za rozkład linamaryny do toksycznego cyjanku. Enzym zapewnia roślinom mechanizm obronny przed roślinożercami i ma różne zastosowania w wielu dziedzinach. Zrozumienie struktury linamarazy na poziomie molekularnym jest kluczem do wykorzystania mechanizmu reakcji. W tym badaniu trójwymiarowa (3D) struktura linamarazy została zbudowana po raz pierwszy przy użyciu modelowania homologii i wykorzystana do zbadania jej interakcji z linamariną. Ustalono obliczenia dokowania molekularnegocharakter wiązania i orientacji linamaryny, podczas gdy symulacja dynamiki molekularnej (MD) potwierdziła stabilność kompleksów białko-ligand. Do ponownej oceny wyników dokowania wykorzystano następnie energię wolną od wiązania opartą na MM/PBSA.

Stwierdzono, że struktura zespołu jest stosunkowo stabilna w porównaniu ze strukturą modelowaną. Badanie to rzuca światło na badanie linamarazy w kierunku zrozumienia jej mechanizmów reakcji. Ogłoszone przez Ramaswamy’ego H. Sarmę.

Toksyczność serca: stosowanie inhibitorów enzymu  konwertującego angiotensynę w  celu zapobiegania dysfunkcji lewej komory i kardiomiopatii wywołanej przez antracykliny

Wstęp:  Chemioterapia antracyklinami jest skuteczna w wielu różnych typach nowotworów. Jednak skumulowane dawki są związane z nieodwracalną kardiotoksycznością, objawiającą się najczęściej rozwojem dysfunkcji lewej komory, kardiomiopatią i zastoinową niewydolnością serca. Początek kardiomiopatii i następująca po niej niewydolność serca może skutkować przerwaniem lub zaprzestaniem terapii. Wykazano, że środki kardioprotekcyjne, zwłaszcza inhibitory konwertazy angiotensyny, spowalniają postęp dysfunkcji lewej komory i zapobiegają niewydolności serca.

Cele:  Niniejszy przegląd ocenia skuteczność inhibitorów konwertazy angiotensyny w zapobieganiu dysfunkcji lewej komory indukowanej przez antracykliny.

Metody:  Przeszukano literaturę za pomocą czterech elektronicznych baz danych.

Wnioski:  Dowody z tego przeglądu sugerują, że inhibitory konwertazy angiotensyny mogą być skuteczne w zapobieganiu lub zmniejszaniu dysfunkcji lewej komory wywołanej antracyklinami , a następnie kardiomiopatii i niewydolności serca.

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *