konsult-med

Leki cykliczne  modulujące GMP w chorobach

Leki cykliczne  modulujące GMP w chorobach układu krążenia: Farmakologia sieciowa oparta na mechanizmach

Terapia oparta na mechanizmach, skoncentrowana na molekularnym zrozumieniu szlaków chorobowych u danego pacjenta, jest nadal raczej wyjątkiem niż regułą w medycynie, nawet w kardiologii. Jednak ostatnie udane opracowania leków skoncentrowane wokół drugiego przekaźnika cyklicznego guanozyno-3′-5′-monofosforanu (cGMP), który reguluje szereg szlaków modulujących choroby sercowo-naczyniowe, mają dostarczyć nowych celów dla takiej spersonalizowanej terapii sercowo-naczyniowej.

Niezależnie od tego, czy rozkład cGMP jest hamowany, czy synteza cGMP jest stymulowana przez cyklazy guanylowe lub ich regulatory w różnych fenotypach chorób sercowo-naczyniowych, wyniki wydają się jak dotąd jednakowo ochronne. Tak więc rozwinęła się sieć leków modulujących cGMP, które działają w sposób oparty na mechanizmie, prawdopodobnie przyczynowy w wielu stanach serca. Wyzwaniem pozostaje wykrycie endotypów cGMPopatii wśród fenotypów chorób sercowo-naczyniowych. W tym miejscu dokonujemy przeglądu rosnącego znaczenia klinicznego cGMP i przedstawiamy wgląd w przyszłość, w jaki sposób leki ingerujące w ten szlak mogą zmienić sposób, w jaki leczymy i diagnozujemy choroby sercowo-naczyniowe.

Quorum Sensing i cykliczna  kontrola  wysiłku di- GMP nad ruchliwością  Vibrio fischeri KB2B1

Ruchliwość bakterii ma kluczowe znaczenie dla symbiotycznej kolonizacji przez  Vibrio fischeri  jej gospodarza, kałamarnicy  Euprymna scolopes , ułatwiając przemieszczanie się z biofilmów powierzchniowych do przestrzeni głęboko w narządzie symbiotycznym. Chociaż kolonizację badano tradycyjnie przy użyciu szczepu ES114, inne, w tym KB2B1, mogą z różnych powodów konkurować z ES114 o kolonizację, w tym z lepszym tworzeniem biofilmu. Donosimy tutaj, że KB2B1 wykazuje również niezwykły wzorzec migracji przez miękkie podłoże agarowe: podczas gdy ES114 migruje szybko i równomiernie, KB2B1 migruje powoli, a następnie zatrzymuje migrację.

Aby lepiej zrozumieć to zjawisko, wyizolowaliśmy i zsekwencjonowaliśmy pięć ruchliwych mutantów supresorowych KB2B1. Jeden zawierał mutację w genie białka receptora cAMP ( crp ); ponieważ ten szczep również wykazywał defekt wzrostu, nie został dalej scharakteryzowany. Dwa inne supresory zawierały mutacje w szlaku quorum sensing, który kontroluje bioluminescencję bakterii w odpowiedzi na gęstość komórek, a dwa miały mutacje w genie cyklazy diguanylanowej (DGC)  VF_1200 . Późniejsza analiza wykazała, że ​​(1) mutacje quorum sensing przesunęły KB2B1 do postrzeganego stanu niskiej gęstości komórek i (2) stan wysokiej gęstości komórek zahamował migrację  przez  regulator LitR.

Podobnie jak w przypadku początkowych mutacji punktowych, delecja   genu VF_1200 DGC zwiększyła migrację. Zgodnie z możliwością, że produkcja drugiego przekaźnika c-di-GMP hamowała ruchliwość KB2B1, pomiary c-di-GMP oparte na reporterach wykazały, że KB2B1 wytwarza wyższy poziom c-di-GMP niż ES114 i nadprodukcję Fosfodiesteraza c-di-GMP promowała migrację KB2B1.

Na koniec oceniliśmy rolę lepkości w kontrolowaniu ścieżki wykrywania kworum za pomocą poliwinylopirolidonu i stwierdziliśmy, że lepkość zwiększyła produkcję światła KB2B1, ale nie ES114. Nasze dane łącznie wskazują, że chociaż te dwa szczepy mają wspólne regulatory, różnią się one specyfiką kontroli regulacyjnej nad fenotypami niższego rzędu, takimi jak ruchliwość.

konsult-med
konsult-med

PlzA to dwufunkcyjny  biosensor c-di- GMP, który promuje adaptację żywiciela kleszczy i ssaków Borrelia burgdorferi

W tym badaniu zbadaliśmy związek między c-di-GMP i jego jedynym znanym białkiem efektorowym, PlzA, u Borrelia burgdorferi podczas faz cyklu enzootycznego stawonogów i ssaków. Stosując szczep B. burgdorferi eksprymujący mutanta punktowego plzA (plzA-R145D) niezdolny do wiązania c-di-GMP, potwierdziliśmy, że funkcja ochronna PlzA u kleszczy jest zależna od c-di-GMP. W przeciwieństwie do krętków ΔplzA, które są silnie atenuowane u myszy, szczep plzA-R145D był w pełni zakaźny, mocno potwierdzając, że PlzA pełni funkcję niezależną od c-di-GMP u ssaków. W przeciwieństwie do wcześniejszych doniesień, utrata PlzA nie wpłynęła na ekspresję genów zależnych od RpoS lub RpoS, które są niezbędne do przenoszenia, adaptacji gospodarza ssaków i infekcji myszy.

Aby ustalić charakter funkcji PlzA niezależnych od c-di-GMP, zastosowaliśmy modele infekcji z wykorzystaniem (i) przystosowanych do gospodarza zmutowanych krętków do wszczepiania igieł myszy immunokompetentnych i (ii) infekcji myszy scid hodowanymi in vitro organizmy. Oba podejścia zasadniczo przywróciły zakaźność ΔplzA, co sugeruje, że PlzA umożliwia B. burgdorferi przezwyciężenie wczesnego wąskiego gardła w infekcji. Ponadto, używając szczepu Borrelia wyrażającego heterologiczną, konstytutywnie aktywną cyklazę diguanylanową, wykazaliśmy, że „ektopowa” produkcja c-di-GMP u ssaków znosi zjadliwość krętków i zakłóca funkcję RpoS na poziomie potranslacyjnym w sposób zależny od PlzA .

Modelowanie strukturalne i analiza SAXS zligandowanych i nieligandowych PlzA ujawniły wyraźne zmiany konformacyjne, które leżą u podstaw jego dwufazowej funkcjonalności. Ta plastyczność strukturalna prawdopodobnie umożliwia PlzA służenie jako bioczujnik c-di-GMP, który w swoich odpowiednich stanach z ligandami i bez ligandów promuje adaptację wektora i gospodarza przez krętka boreliozy.

Identyfikacja małych cząsteczek, które zakłócają  sygnalizację c-di- GMP i indukują dyspersję biofilmów Pseudomonas aeruginosa

Biofilmy drobnoustrojów biorą udział w wielu infekcjach, których nie można wyleczyć, ponieważ drobnoustroje w biofilmach są odporne na obronę immunologiczną gospodarza i terapie antybiotykowe. Wobec braku ścisłego antybiotyku biofilmowego w obecnych rurociągach, istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na kandydatów na leki, które umożliwią obecnym antybiotykom eliminację bakterii z biofilmów. Wykorzystaliśmy wysokoprzepustowe badania przesiewowe do identyfikacji związków chemicznych, które zmniejszają wewnątrzkomórkową zawartość c-di-GMP w Pseudomonas aeruginosa.

Doprowadziło to do zidentyfikowania małej cząsteczki, która skutecznie pozbawia P. aeruginosa c-di-GMP, hamuje tworzenie się biofilmu i rozprasza ustalony biofilm. Połączenie naszego wiodącego związku ze standardowymi antybiotykami, które są standardowo pielęgnowane, wykazało lepszą eradykację infekcji związanej z implantem u myszy. Analizy genetyczne dostarczyły dowodów, że związek przeciw biofilmowi stymuluje aktywność c-di-GMP fosfodiesterazy BifA u P. aeruginosa. Nasza praca stanowi dowód koncepcji leków aktywujących fosfodiesterazę c-di-GMP podawanych w połączeniu z antybiotykami jako realnej strategii leczenia opornych na inne zakażenia infekcji.

Wzajemne oddziaływanie między cykliczną  siecią di- GMP a komponentami sygnalizacyjnymi komórka-komórka koordynuje funkcje związane z wirulencją u Xanthomonas oryzae pv. oryzae

Xanthomonas oryzae pv. oryzae (Xoo) powoduje poważną chorobę ryżu, znaną jako bakteryjna zaraza liści. W Xoo scharakteryzowano kilka funkcji związanych z wirulencją. Jednak rola ważnego drugiego przekaźnika sygnałowego c-di-GMP w regulacji funkcji związanych z wirulencją nadal pozostaje nieuchwytna w tym fitopatogenie. W tym badaniu przeprowadziliśmy badanie mutantów delecyjnych modulujących 13c-di-GMP, aby zrozumieć ich wkład w wirulencję Xoo i zmianę stylu życia.

Pokazujemy, że cztery białka Xoo, Xoo2331, Xoo2563, Xoo2860 i Xoo2616, są zaangażowane w dostrajanie obfitości c-di-GMP in vivo, a także odgrywają rolę w regulacji funkcji związanych z wirulencją. Ponadto ustaliliśmy znaczenie domeny GGDEF Xoo2563, wcześniej scharakteryzowanej fosfodiesterazy c-di-GMP, w związanych z wirulencją funkcjach Xoo.

Co ciekawe, szczep niosący delecję domeny GGDEF (ΔXoo2563 GGDEF  ) wykazywał niedobór EPS i nadwrażliwość na streptonigrynę, co wskazuje na zmieniony metabolizm żelaza. Jest to przeciwieństwo fenotypu wykazywanego przez szczep z nadekspresją EAL, w którym ΔXoo2563 GGDEF  wykazywał inne fenotypy, podobne do szczepu z nadekspresją domeny EAL. Podsumowując, nasze wyniki wskazują na złożoną wzajemną zależność sygnalizacji c-di-GMP z sygnalizacją komórka-komórka w celu koordynowania funkcji związanych z wirulencją w Xoo.

Anti-14-3-3 alpha + beta Rabbit Monoclonal Antibody

M02431-3 100ug/vial
EUR 397
Description: Rabbit Monoclonal 14-3-3 alpha + beta Antibody. Validated in Flow Cytometry, IP, IF, IHC, ICC, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Myeloid/lymphoid or mixed-lineage leukemia translocated to 3 (MLLT3) polyclonal antibody

ABP-PAB-10853 100 ug Ask for price

Anti-SUMO Antibody

A19764 500ug
EUR 432
Description: Rabbit Polyclonal SUMO Antibody. Validated in WB and tested in Human.

anti- sumo antibody

FNab10242 100µg
EUR 505.25
Description: Antibody raised against sumo

OR Antibody

20-abx217389
  • EUR 425.00
  • EUR 342.00
  • 100 ug
  • 50 ug

OR Antibody

44609-100ul 100ul
EUR 252

OR Antibody

44609-50ul 50ul
EUR 187

OR Antibody

DF10250 200ul
EUR 304
Description: OR Antibody detects endogenous levels of total OR.

OR Antibody

ABD10250 100 ug
EUR 438

Anti-CNP Antibody

M01017-3 100ul
EUR 397
Description: Chicken Polyclonal CNP Antibody. Validated in IHC, WB and tested in Equine, Pig.

Anti-GAP43 Antibody

M01868-3 100ul
EUR 397
Description: Rabbit Polyclonal GAP43 Antibody. Validated in IF, IHC, WB and tested in Bovine, Chicken, Equine, Human, Mouse, Pig, Rat.

Anti-Calretinin Antibody

M04255-3 100ul
EUR 397
Description: Rabbit Polyclonal Calretinin Antibody. Validated in IF, IHC, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-Nanog Antibody

A00153-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-IL17C Antibody

A00164-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-AICDA Antibody

A00267-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-ICOS Antibody

A00291-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-TLR1 Antibody

A00429-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-IGFBP3 Antibody

A00435-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-IL17B Antibody

A10846-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-RAB3GAP2 Antibody

A07244-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-FOXI1 Antibody

A07512-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-TANK Antibody

A00445-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-FGF23 Antibody

A00478-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-Leptin Antibody

A00479-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-CD5 Antibody

A00480-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-SYK Antibody

A00490-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-PON1 Antibody

A00516-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-CSF1 Antibody

A00620-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-LBP Antibody

A00809-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-IL22 Antibody

A00963-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-MBL2 Antibody

A01000-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-KCNH1 Antibody

A01036-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-IL12B Antibody

A01152-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-PRMT1 Antibody

A01417-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-TFF3 Antibody

A01738-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-IFNAR2 Antibody

A02056-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-IL17F Antibody

A02062-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-TREM1 Antibody

A02135-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-SENP1 Antibody

A02156-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-RBMS3 Antibody

A12416-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-BTC Antibody

A02171-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-EEA1 Antibody

A02296-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-JAK3 Antibody

A02598-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-APRT Antibody

A02721-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-CUL2 Antibody

A02986-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-EIF4A1 Antibody

A03922-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-SLIT1 Antibody

A04113-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-SORBS1 Antibody

A04426-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-VEGFB Antibody

A04494-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-SENP6 Antibody

A05088-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-PYROXD1 Antibody

A17214-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-Glyceraldehyde 3-Phosphate Dehydrogenase [GAPDH] Monoclonal Antibody

M00227-3 100ul
EUR 397
Description: Mouse Monoclonal Glyceraldehyde 3-Phosphate Dehydrogenase [GAPDH] Antibody. Validated in IHC, WB and tested in Equine.

Anti-SUMO-2/3 Monoclonal Antibody

M01282 100ug/vial
EUR 397
Description: Mouse Monoclonal SUMO-2/3 Antibody. Validated in IHC and tested in Human.

Anti-SUMO-2/3 (NT) Antibody

A01282 100ul/vial
EUR 442
Description: Rabbit Polyclonal SUMO-2/3 (NT) Antibody. Validated in WB and tested in Human.

Anti- Alpha-Synuclein Antibody

M00215-3 100ul
EUR 397
Description: Chicken Polyclonal Alpha-Synuclein Antibody. Validated in IF, IHC, WB and tested in Bovine, Equine, Human, Mouse, Pig, Rat.

Anti-Human Ki67 Antibody

M00254-3 100ul
EUR 397
Description: Rabbit Polyclonal Human Ki67 Antibody. Validated in IHC, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-MMP2 Monoclonal Antibody

M00286-3 100ug
EUR 397
Description: Rabbit Monoclonal MMP2 Antibody. Validated in IF, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-Thyroglobulin Monoclonal Antibody

M00359-3 100ug
EUR 397
Description: Rabbit Monoclonal Thyroglobulin Antibody. Validated in IF, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-PON1 Monoclonal Antibody

M00516-3 100ug
EUR 397
Description: Rabbit Monoclonal PON1 Antibody. Validated in IP, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-ZAP70 Monoclonal Antibody

M00754-3 100ug
EUR 397
Description: Rabbit Monoclonal ZAP70 Antibody. Validated in IP, IF, WB and tested in Human.

Anti-Human IBA1 Antibody

M01394-3 100ul
EUR 397
Description: Chicken Polyclonal Human IBA1 Antibody. Validated in IF, IHC, WB and tested in Human.

Anti-HSP90 Monoclonal Antibody

M01692-3 200ug
EUR 397
Description: Mouse Monoclonal HSP90 Antibody. Validated in ELISA, IP, IF, IHC, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-Trap1 Monoclonal Antibody

M02426-3 100ug
EUR 397
Description: Mouse Monoclonal Trap1 Antibody. Validated in IF, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-Fibrillarin Monoclonal Antibody

M03178-3 100ul
EUR 397
Description: Mouse Monoclonal Fibrillarin Antibody. Validated in IF, IHC, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-FOX3/NeuN Antibody

M11954-3 100ul
EUR 397
Description: Chicken Polyclonal FOX3/NeuN Antibody. Validated in IF, IHC, WB and tested in Human, Mouse, Rat.

Anti-TNF alpha Antibody

A00002-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-p16 Monoclonal Antibody

A00016-3 100ul
EUR 397
Description: Mouse Monoclonal Antibody for p16 Antibody (CDKN2A) detection. Tested with WB, IHC in Human, Mouse, Rat.

Anti-APP/C99 Antibody

A00081-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-IL1 beta Antibody

A00101-3 100ug
EUR 455
Description: Rabbit Polyclonal IL1 beta Antibody. Validated in IP, IF, IHC, WB and tested in Mouse, Rat.

Anti-IL-6 Antibody

A00102-3 1mL
EUR 1232
Description: Rabbit Polyclonal IL-6 Antibody. Validated in IP, WB and tested in Human.

Anti-Flt3/CD135 Antibody

A00188-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-BMAL1/ARNTL Antibody

A00260-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-IL1RA/Il1rn Antibody

A00651-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-BCMA/Tnfrsf17 Antibody

A01014-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-RANK/Tnfrsf11a Antibody

A01064-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-CD40L/CD40LG Antibody

A01114-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-PXR/NR1I2 Antibody

A01133-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-TAPA1/Cd81 Antibody

A01281-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-TrkB/NTRK2 Antibody

A01388-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-CD31/Pecam1 Antibody

A01513-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-FPRL1/FPR2 Antibody

A01980-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-NRAMP1/SLC11A1 Antibody

A02547-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-CD13/Anpep Antibody

A02591-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-HE4/Wfdc2 Antibody

A02685-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-B7H4/VTCN1 Antibody

A02821-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-GITR/Tnfrsf18 Antibody

A03125-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-Thrombopoietin/THPO Antibody

A03222-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-XLF/NHEJ1 Antibody

A03552-3 100ug/vial
EUR 334

Anti-HIF3/HIF3A Antibody

A03805-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-RNF31/HOIP Antibody

A04457-3 100ug/vial
EUR 294

Anti-Aldolase/ALDOA Antibody

A05022-3 100ug/vial
EUR 334

anti-Sumo 3

YF-PA24736 50 ul
EUR 334
Description: Mouse polyclonal to Sumo 3

anti-Sumo 3

YF-PA14698 50 ul
EUR 363
Description: Mouse polyclonal to Sumo 3

anti-Sumo 3

YF-PA14699 50 ug
EUR 363
Description: Mouse polyclonal to Sumo 3